310 اسٽينلیس سٹیل ڪيپيلري ڪوئل ٽيوبنگ ڪيميائي جز، ڊسٽروفين گلائڪوپروٽين ڪمپليڪس جو ڪردار عضلاتي خاني جي ميڪان ٽرانسڊڪشن ۾

Nature.com گهمڻ لاءِ توهان جي مهرباني.توھان استعمال ڪري رھيا آھيو برائوزر ورزن محدود CSS سپورٽ سان.بهترين تجربي لاءِ، اسان سفارش ڪريون ٿا ته توهان هڪ اپڊيٽ ٿيل برائوزر استعمال ڪريو (يا انٽرنيٽ ايڪسپلورر ۾ مطابقت واري موڊ کي بند ڪريو).اضافي طور تي، جاري مدد کي يقيني بڻائڻ لاء، اسان سائيٽ کي بغير اسٽائل ۽ جاوا اسڪرپٽ ڏيکاريون ٿا.
سلائڊر ڏيکاريندڙ ٽي مضمون في سلائڊ.سلائڊ ذريعي منتقل ڪرڻ لاء پوئتي ۽ ايندڙ بٽڻ استعمال ڪريو، يا هر سلائڊ ذريعي منتقل ڪرڻ لاء آخر ۾ سلائڊ ڪنٽرولر بٽڻ استعمال ڪريو.

310 اسٽينلیس سٹیل ڪيپيلري ڪوئل ٽيوبنگ سپلائرز

ڊسٽروفين ڊسٽروفين-گلائڪوپروٽين ڪمپليڪس (DGC) جو بنيادي پروٽين آهي ڪنڪل جي عضون ۽ ڪارڊيومائوسائيٽس ۾.ڊسٽروفين ايڪٽين سائٽوسڪليٽن کي ايڪسٽراسيلولر ميٽرڪس (ECM) سان ڳنڍيندو آهي.ايڪسٽرا سيلولر ميٽرڪس ۽ انٽرا سيلولر cytoskeleton جي وچ ۾ ڪنيڪشن جي ڀڃڪڙي ڪنڪليل عضلاتي سيلن جي هوميوسٽاسس لاء تباهه ڪندڙ نتيجا ٿي سگهي ٿي، جنهن جي نتيجي ۾ ڪيترن ئي عضلاتي ڊسٽروفيز جي ڪري ٿي.ان کان علاوه، فنڪشنل ڊي جي سيز جي نقصان ترقي پسند ڊليٽ ٿيل ڪارڊيوپيپيپي ۽ وقت کان اڳ موت جي ڪري ٿي.ڊسٽروفين هڪ سالم اسپرنگ طور ڪم ڪري ٿو ۽ DHA سارڪوليما جي سالميت کي برقرار رکڻ ۾ اهم ڪردار ادا ڪري ٿو.ان کان علاوه، ثبوت گڏ ڪري رهيو آهي ڊي جي سي کي ميڪيڪل سگنلنگ سان ڳنڍڻ، جيتوڻيڪ اهو ڪردار خراب سمجهي رهيو آهي.هن جائزي واري آرٽيڪل جو مقصد ڊي جي سيز جو جديد نظريو مهيا ڪرڻ ۽ ميڪانو ٽرانسپشن ۾ سندن ڪردار.اسان پهريون ڀيرو عضلات جي سيل ميڪيڪڪس ۽ فنڪشن جي وچ ۾ پيچيده تعلق تي بحث ڪيو، ۽ پوء تازو تحقيق جو جائزو وٺو ڊسٽروفين گليڪوپروٽين ڪمپليڪس جي ڪردار تي ميڪانو ٽرانسپشن ۽ عضلات جي سيل جي بايوميڪنيڪل سالميت جي سار سنڀال.آخرڪار، اسان موجوده ادب جو جائزو وٺون ٿا ته سمجھڻ لاءِ ته ڊي جي سي سگنلنگ ميخانو سگنلنگ رستا سان ڪيئن ٽڪرائجي ٿو امڪاني مستقبل جي مداخلت واري نقطي کي اجاگر ڪرڻ لاءِ، خاص ڌيان سان ڪارڊيو ميوپيپي تي.
سيلز پنهنجي مائڪرو ماحوليات سان مسلسل رابطي ۾ آهن، ۽ انهن جي وچ ۾ هڪ ٻه طرفي گفتگو ضروري آهي ته بايو ميڪيڪل معلومات جي تشريح ۽ انضمام لاء.بائيو ميڪنڪس ڪنٽرول ڪري ٿو اهم ايندڙ واقعن (مثال طور، cytoskeletal rearrangements) مجموعي سيلولر فينوٽائپ کي ڪنٽرول ڪندي خلا ۽ وقت ۾.cardiomyocytes ۾ هن عمل جو مرڪز قيمتي علائقو آهي، اهو علائقو جتي سارڪوليما هڪ سرڪومير سان ڳنڍي ٿو جيڪو انٽيگرن-ٽيلين-ونڪولين ۽ ڊيسٽروفين-گلائڪوپروٽين (DGC) ڪمپليڪس تي مشتمل آهي.intracellular cytoskeleton سان جڙيل، اهي discrete focal adhesions (FAs) بايو ميڪنيڪل ۽ بايو ڪيميڪل سيلولر تبديلين جي هڪ ڪاسڪيڊ کي پروپيگنڊا ڪن ٿا جيڪي ڪنٽرول، فرق، ڦهلائڻ، آرگنوجنيسس، لڏپلاڻ، بيماري جي ترقي، ۽ وڌيڪ.بائيو ڪيميڪل قوتن جي بايو ڪيميڪل ۽/يا (ايپي) جينياتي تبديلين ۾ تبديلي کي ميڪانو ٽرانسڊڪشن 1 طور سڃاتو وڃي ٿو.
Integrin transmembrane receptor 2 ڊگهي عرصي کان معلوم ڪيو ويو آهي ته سيلز ۾ ايڪسٽراسيلولر ميٽرڪس کي لنگر ڏيڻ ۽ اندروني ۽ بيروني سگنلنگ ٻنهي جي وچ ۾.integrins سان متوازي ۾، DGCs ECM کي cytoskeleton سان جڙيل آهي، سيل 3 جي ٻاهرئين ۽ اندر جي وچ ۾ هڪ نازڪ لنڪ قائم ڪري ٿو.مڪمل ڊگھائي ڊسٽروفين (Dp427) بنيادي طور تي دل جي عضون ۽ ڪنڪل جي عضون ۾ ظاهر ٿئي ٿو، پر مرڪزي نروس سسٽم جي بافتن ۾ پڻ مشاهدو ڪيو ويندو آهي، بشمول ريٽينا ۽ پورڪنجي ٽشو4.Integrins ۽ DGC ۾ ميوٽيشنز کي مشڪوڪ ڊسٽروفي ۽ ترقي پسند ڊيليٽيڊ ڪارڊيو ميوپيپي (ڊي سي ايم) (ٽيبل 1) 5,6 جو سبب سمجهيو ويندو آهي.خاص طور تي، ڊي ايم ڊي ميوٽيشنز مرڪزي ڊسٽروفين پروٽين ڊي جي سيز کي انڪوڊ ڪندي ڊچين عضلاتي ڊسٽروفي (DMD) 7 جو سبب بڻجن ٿيون.DGC ڪيترن ئي ذيلي ڪمپليڪسز تي مشتمل آهي جنهن ۾ α- and β-dystroglycan (α/β-DG)، sarcoglycan-sarcospan، syntrophin، ۽ dystrophin8 شامل آهن.
ڊيسٽروفين ڊي ايم ڊي (Xp21.1-Xp22) پاران انڪوڊ ٿيل هڪ cytoskeletal پروٽين آهي جيڪو DGC کي برقرار رکڻ ۾ مرڪزي ڪردار ادا ڪري ٿو.DGC سارڪوليما جي سالميت کي برقرار رکي ٿو، اسٽريٽ ٿيل عضلاتي ٽشو جي پلازما جھلي.ڊسٽروفين ماليڪيولر اسپرنگ ۽ ماليڪيولر اسڪفولڊ 9,10 جي طور تي ڪم ڪندي ٽڪراءَ جي ڪري پيدا ٿيندڙ نقصان کي وڌيڪ گھٽائي ٿو.مڪمل ڊگھي ڊسٽروفين جو ماليڪيولر وزن 427 kDa آهي، جڏهن ته، DMD ۾ ڪيترن ئي اندروني پروموٽرن جي ڪري، اتي ڪيترائي قدرتي طور تي موجود آهن ٽڪرا ٿيل isoforms، بشمول Dp7111.
Accessory پروٽين کي ڏيکاريو ويو آهي ڊسٽروفين کي مقامي ڪيو ويو آهي، جنهن ۾ سچا ميڪانوٽرانسڊيوسرز شامل آهن جهڙوڪ نيورونل نائٽرڪ آڪسائيڊ سنٿيس (nNOS)، ها سان لاڳاپيل پروٽين (YAP)، ۽ caveolin-3، اهڙيء طرح سيلولر سگنلنگ جي اهم حصن جي نمائندگي ڪن ٿا.مرڪب 12، 13، 14. ان کان علاوه، هڪ سيلولر ميڪانيزم جيڪو سيلز ۽ ميٽرڪس جي وچ ۾ رابطي سان لاڳاپيل آهي، انٽيگرينز ۽ انهن جي هيٺئين پاسي جي هدفن سان ٺهڪي اچي ٿي، اهي ٻئي ڪمپليڪس سيل جي "اندر" ۽ "ٻاهر" جي وچ ۾ رابطي جي نمائندگي ڪن ٿا. .غير معمولي تباهي کان انهن مرڪزي آسن کي بچائڻ سيل جي رويي ۽ بقا لاءِ اهم آهي.ان کان علاوه، ڊيٽا جي حمايت ڪري ٿو ته ڊسٽروفين ميڪاني حساس آئن چينلز جو هڪ ماڊلٽر آهي، جنهن ۾ اسٽريچ چالو چينلز، خاص طور تي L-type Ca2 + چينلز ۽ TRPC 15 چينلز شامل آهن.
جيتوڻيڪ ڊسٽروفين اسٽريٽ ٿيل عضلاتي خاني جي هوميوسٽٽيڪڪ ڪم لاءِ اهم آهي، پر درست سپورٽ ميڪانيزم گهٽ واضح آهن، خاص طور تي ڊسٽروفين جو ڪردار ۽ ان جي ڪم ڪرڻ جي صلاحيت ميخاني سينسر ۽ ميخانياتي محافظ جي طور تي.ڊسٽروفين جي نقصان جي ڪري، ڪيترائي غير جوابي سوال پيدا ٿيا آهن، جن ۾ شامل آهن: ڇا ميڪاني حساس پروٽين جهڙوڪ YAP ۽ AMPK سرڪوليما ڏانهن غلط جاءِ تي آهن؛ڇا انٽيگرن سان گڏ ڪراس اسٽالڪ آھن، حالتون جيڪي غير معمولي ميڪانو ٽرانسپشن جو سبب بڻجي سگھن ٿيون؟اهي سڀئي خاصيتون ڊي ايم ڊي سان مريضن ۾ ڏٺو ويو شديد ڊي سي ايم فينوٽائپ ۾ مدد ڪري سگھن ٿيون.
ان کان سواء، مجموعي طور تي ڊي ايم ڊي فينوٽائپ سان سيلولر بايوميڪينڪس ۾ تبديلين جي ايسوسيئيشن اهم ڪلينڪ اثرات آهن.DMD هڪ X-linked عضلاتي ڊسٽروفي آهي جيڪو 1:3500-5000 مردن تي اثرانداز ٿئي ٿو، خاص طور تي متحرڪيءَ جي شروعاتي نقصان (<5 سال) ۽ ترقي پسند ڊي سي ايم ٻين ايٽولوجيز 16,17,18 جي ​​ڊي سي ايم جي ڀيٽ ۾ انتهائي خراب تشخيص سان.
ڊسٽروفين جي نقصان جي بايوميڪينڪس کي مڪمل طور تي بيان نه ڪيو ويو آهي، ۽ هتي اسان انهن ثبوتن جو جائزو وٺون ٿا جيڪو تصور جي حمايت ڪري ٿو ته ڊسٽروفين واقعي هڪ ميڪانوپروٽيڪٽو ڪردار ادا ڪري ٿو، يعني سارڪوليما جي سالميت کي برقرار رکڻ، ۽ ميڪانو ٽرانسپشن ۾ اهم آهي.ان کان علاوه، اسان ان ثبوتن جو جائزو ورتو ته اھم ڪراسٽالڪ انٽيگرن سان گڏ، خاص طور تي پابند ٿيل لامينين α7β1D ۾ پٽي ٿيل عضلاتي سيلز ۾.
داخل ڪرڻ ۽ حذف ڪرڻ DMD ۾ ميوٽيشنز جي وڏي تعداد لاءِ ذميوار آهن، 72 سيڪڙو ميوٽيشنز اهڙين ميوٽيشنز جي ڪري ٿينديون آهن19.ڪلينڪ طور تي، DMD ننڍپڻ ۾ پيش ڪري ٿو (≤5 سال) hypotension سان، مثبت گوور جي نشاني، عمر سان لاڳاپيل تبديلين جي دير سان ترقي، ذهني پسماندگي، ۽ کنڊ جي عضلات ايروفي.سانس جي تڪليف تاريخي طور تي ڊي ايم ڊي جي مريضن ۾ موت جو وڏو سبب رهيو آهي، پر بهتر مددگار سنڀال (corticosteroids، مسلسل مثبت ايئر وي پريشر) انهن مريضن ۾ زندگي جي توقع وڌائي، ۽ 1990 کان پوء پيدا ٿيندڙ DMD مريضن جي وچين عمر 28.1 سال 20,21 آهي. ..بهرحال، جيئن مريض جي بقا وڌي ٿي، ترقي پسند ڊي سي ايم جو اڳڪٿي ٻين ڪارڊيو ميوپيٿس جي مقابلي ۾ تمام گهڻو خراب آهي 16، جنهن جي نتيجي ۾ آخري مرحلي ۾ دل جي ناڪامي آهي، جيڪا هن وقت موت جو سڀ کان وڏو سبب آهي، تقريبن 50٪ DMD جي موت جو 17,18 جو حساب آهي.
ترقي پسند ڊي سي ايم خاص طور تي کاٻي وينٽرڪيولر ڊليٽيشن ۽ تعميل، وينٽريڪيولر ٿلهي، وڌائي فبروفٽي انفلٽريشن، سيسٽولڪ فنڪشن ۾ گهٽتائي، ۽ arrhythmias جي وڌايل تعدد سان منسوب ڪيو ويو آهي.DMD سان مريضن ۾ DCM جو درجو لڳ ڀڳ آفاقي هوندو آهي آخري جوانيءَ ۾ (90% کان 18 سالن جي عمر ۾)، پر لڳ ڀڳ 59% مريضن ۾ 10 سالن جي عمر ۾ 8,22 تائين موجود هوندو آهي.هن مسئلي کي حل ڪرڻ انتهائي اهم آهي ڇو ته کاٻي وينٽرڪولر ايجڪشن فريڪشن 1.6٪ في سال 23 جي شرح سان مسلسل گهٽجي رهيو آهي.
ڊي ايم ڊي جي مريضن ۾ دل جي تڪليف عام آهي، خاص طور تي سينوس ٽيچي ڪارڊيا ۽ وينٽريڪيولر ٽيچي ڪارڊيا، ۽ اوچتو دل جي موت جو سبب آهن22.Arrhythmias fibrofatty infiltration جو نتيجو آهن، خاص طور تي subbasal left ventricle ۾، جيڪو واپسي جي سرڪٽي کي متاثر ڪري ٿو ۽ گڏوگڏ [Ca2+]i پروسيسنگ ڊيسفڪشن ۽ آئن چينل جي خرابي 24,25.ڪلينڪل دل جي پيشڪش جي سڃاڻپ نازڪ آهي، ڇاڪاڻ ته ابتدائي علاج جي حڪمت عملي شايد دير سان دير ٿي سگهي ٿي شديد DCM جي شروعات.
دل جي خرابي ۽ کنڊ جي عضون جي بيماري جي علاج جي اهميت هڪ دلچسپ مطالعي ۾ ڏيکاريل آهي جنهن ۾ DMD جو هڪ ماؤس ماڊل استعمال ڪيو ويو جنهن کي mdx26 سڏيو ويندو آهي ان جي اثرن جو مطالعو ڪرڻ لاءِ کنڊ جي عضون جي ٽشو کي بهتر ڪرڻ جي اثرن کي بغير DMD ۾ موجود بنيادي دل جي مسئلن کي حل ڪرڻ جي.هتي، ليکڪن هڪ پاراڊڪسيڪل 5-گنا اضافو ڏيکاري ٿو دل جي خرابي ۾ واڌ کان پوء کنڊ جي عضون ۾ بهتري، ۽ چوٿون انجيڪشن fraction26 ۾ اهم گهٽتائي هئي.سڪل سڪل عضلاتي فنڪشن اعلي جسماني سرگرمي کي اجازت ڏئي ٿو ته ميروڪارڊيم تي وڌيڪ دٻاء وجهي، ان کي عام خرابي لاء وڌيڪ حساس بڻائي ٿو.هي عام طور تي ڊي ايم ڊي مريضن جي علاج جي اهميت کي نمايان ڪري ٿو ۽ اڪيلو کنڊل عضلاتي علاج جي خلاف احتياط ڪري ٿو.
DGCs ڪيترائي اضافي ڪم انجام ڏين ٿا، يعني، سارڪوليما کي ڍانچي جي استحڪام فراهم ڪن ٿا، هڪ ماليڪيولر اسڪافولڊ بڻجي وڃن ٿا جيڪو سگنلنگ لنڪ جي طور تي ڪم ڪري ٿو، ميڪاني حساس آئن چينلز کي ضابطي ۾ آڻي ٿو، ڪاسٽل ميڪانو ٽرانسڊڪشن جو مرڪز، ۽ علائقي ۾ پسمانده قوت جي منتقلي ۾ حصو وٺي ٿو. ribs (Fig. 1b)..ڊسٽروفين ان صلاحيت ۾ مرڪزي ڪردار ادا ڪري ٿو، ۽ ڪيترن ئي اندروني پروموٽرز جي موجودگي جي ڪري، اتي ڪيترائي مختلف آئسفارمز آهن، هر هڪ مختلف بافتن ۾ مختلف ڪردار ادا ڪري ٿو.مختلف dystrophin isoforms جي مختلف ٽسيس جو اظهار ان تصور جي حمايت ڪري ٿو ته هر isoform مختلف ڪردار ادا ڪري ٿو.مثال طور، دل جي بافتو مڪمل ڊگھائي (Dp427m) کي ظاهر ڪري ٿو ۽ گڏوگڏ ڊسٽروفين جو ننڍو Dp71m isoform، جڏهن ته skeletal tissue صرف ٻن مان پهرين کي ظاهر ڪري ٿو.هر ذيلي قسم جي ڪردار جو مشاهدو نه رڳو ان جي جسماني فنڪشن کي ظاهر ڪري ٿو، پر عضلاتي ڊيسٽروفي جي pathogenesis پڻ.
مڪمل ڊگھي ڊسٽروفين (Dp427m) جي اسڪيمي نمائندگي ۽ ننڍا، ڪٽيل Dp71 isoform.ڊسٽروفين وٽ 24 اسپيڪٽرن ريپٽس آهن جن کي چار لوپس سان الڳ ڪيو ويو آهي، انهي سان گڏ هڪ ايڪٽين-بائنڊنگ ڊومين (ABD)، هڪ سيسٽين-ريچ (CR) ڊومين، ۽ هڪ C-terminus (CT).اهم پابند ڀائيوارن جي سڃاڻپ ڪئي وئي آهي، جن ۾ مائڪروٽيوبولس (MTs) ۽ سارڪوليما شامل آهن.Dp71 جا ڪيترائي isoforms آھن، Dp71m مان مراد عضلتون ٽشو آھي ۽ Dp71b نروس ٽشو isoform ڏانھن اشارو ڪري ٿو.خاص طور تي، Dp71f نيورسن جي cytoplasmic isoform ڏانهن اشارو ڪري ٿو.ب ڊسٽروفين-گلائڪوپروٽين ڪمپليڪس (DHA) سڄي سرڪوليما ۾ واقع آهي.بايوميڪنيڪل قوتون ECM ۽ F-actin جي وچ ۾ سوئچ ڪن ٿيون.نوٽ ڪريو امڪاني crosstalk جي وچ ۾ DGCs ۽ integrin adhesion، Dp71 مرڪزي adhesions ۾ ڪردار ادا ڪري سگهي ٿو.Biorender.com سان ٺهيل.
ڊي ايم ڊي سڀ کان وڌيڪ عام عضلاتي ڊيسٽروفي آهي ۽ ڊي ايم ڊي ۾ ميوٽيشنز جي سبب آهي.جڏهن ته، مخالف ڊسٽروفين جي ڪردار جي اسان جي موجوده سمجھ کي مڪمل طور تي ساراهيو، اهو ضروري آهي ته ان کي مجموعي طور تي ڊي جي سي جي حوالي سان رکڻ گهرجي.اهڙيء طرح، ٻين جزو پروٽينن کي مختصر طور تي بيان ڪيو ويندو.1980 جي ڏهاڪي جي آخر ۾ ڊي جي سي جي پروٽين جي جوڙجڪ جو مطالعو شروع ڪيو ويو، خاص ڌيان سان ڊيسٽروفين تي.Koenig27,28، Hoffman29 ۽ Ervasti30 هڪ اهم دريافت ڪئي ڊسٽروفين جي سڃاڻپ ڪندي، هڪ 427 kDa پروٽين، ٿلهي عضون ۾.
تنهن کان پوءِ، ٻيا ذيلي ڪمپليڪس ڊسٽروفين سان لاڳاپيل ڏيکاريا ويا، جن ۾ سرڪوگليڪان، ٽرانسين، ڊيسٽروفين ذيلي ڪمپليڪس، ڊيسبريون، ۽ سنٽروفينس 8 شامل آهن، جيڪي گڏجي موجوده ڊي جي سي ماڊل ٺاهيندا آهن.هي سيڪشن پهريون ڀيرو ڊي جي سي جي ڪردار جي ثبوت کي ورهائي ڇڏيندو ميڪانيسنسي تصور ۾ جڏهن انفرادي اجزاء کي تفصيل سان جانچيو ويندو.
مڪمل ڊگھي ڊسٽروفين isoform موجود آهي Dp427m (مثال طور "m" عضلات لاءِ ان کي دماغ کان ڌار ڪرڻ لاءِ) ۽ هڪ وڏي راڊ جي شڪل وارو پروٽين آهي جنهن ۾ چار فنڪشنل ڊومينز آهن جيڪي cardiomyocyte sarcolemma جي هيٺان واقع آهن، خاص طور تي ڪوسٽل علائقي ۾. 29, 32. Dp427m، Xp21.1 تي DMD جين پاران انڪوڊ ٿيل، 79 exons تي مشتمل آهي 2.2 ميگا بيسس تي ٺاهيل ۽ اهڙيءَ طرح اسان جي جينوم8 ۾ سڀ کان وڏو جين آهي.
ڊي ايم ڊي ۾ ڪيترائي اندروني پروموٽر ڪيترن ئي ٽرنڪٽ ٿيل ڊيسٽروفين آئسفارمز پيدا ڪن ٿا، جن مان ڪجھ ٽشو مخصوص آھن.Dp427m جي مقابلي ۾، Dp71m خاص طور تي ڪٽيل آهي ۽ هڪ اسپيڪٽرن ريپيٽ ڊومين يا اين ٽرمينل ABD ڊومين جي کوٽ آهي.جڏهن ته، Dp71m سي-ٽرمينل پابند جوڙجڪ کي برقرار رکي ٿو.cardiomyocytes ۾، Dp71m جو ڪردار واضح نه آهي، پر اهو ڏيکاريو ويو آهي ته T tubules ۾ لوڪلائز ڪيو وڃي، اهو مشورو ڏئي ٿو ته اهو 33,34,35، 33،34،35 جي حوصلا افزائي ڪنٽريڪشن کي منظم ڪرڻ ۾ مدد ڪري سگهي ٿي.اسان جي ڄاڻ ۾، دل جي بافتن ۾ Dp71m جي تازي دريافت کي ٿورو ڌيان ڏنو ويو آهي، پر ڪجهه مطالعي جو مشورو ڏنو ويو آهي ته اهو اسٽريچ-فعال آئن چينلز سان لاڳاپيل آهي، ۽ مسوبچي تجويز ڪيو ته اهو nNOS33 جي ضابطي ۾ ڪردار ادا ڪري سگهي ٿو., 36. ائين ڪرڻ ۾، Dp71 نيوروفيسيولوجي ۽ پليٽليٽ ريسرچ ۾ اهم ڌيان حاصل ڪيو آهي، اهي علائقا جيڪي شايد ڪارڊيومائوسائيٽس 37,38,39 ۾ ڪردار ۾ بصيرت مهيا ڪن.
اعصابي نسب ۾، Dp71b isoform گهڻو ڪري ظاهر ڪيو ويو آهي، 14 isoforms جي رپورٽ سان 38.Dp71b کي ختم ڪرڻ، هڪ اهم ريگيوليٽر aquaporin 4 ۽ Kir4.1 پوٽاشيم چينلز جي مرڪزي نروس سسٽم ۾، ڏيکاريو ويو آهي ته رت جي دماغ جي رڪاوٽ جي پارمائيبلٽي کي تبديل ڪندي.آئن چينل جي ضابطي ۾ Dp71b جي ڪردار کي ڏنو ويو آهي، Dp71m شايد ڪارڊيومائوسائيٽس ۾ ساڳيو ڪردار ادا ڪري سگھن ٿا.
ڪاسٽل گنگليا ۾ ڊي جي سي جي موجودگي فوري طور تي ميڪانو ٽرانزيڪشن ۾ ڪردار جي نشاندهي ڪري ٿي، ۽ حقيقت ۾ اهو ڏيکاريو ويو آهي ته انٽيگرن-ٽيلين-ونڪولين ڪمپليڪس 41 سان گڏ مقامي ڪرڻ لاءِ.ان کان علاوه، ڏنو ويو ته قيمتي ڀاڱو ٽرانسورس ميڪانو ٽرانسپشن لاء هڪ ڌيان آهي، هتي Dp427m جي لوڪلائيزيشن ان جي ڪردار کي نمايان ڪري ٿو سيلز کي نقصان کان بچائڻ ۾.ان کان علاوه، Dp427m ايڪٽين ۽ مائڪروٽيوبول سائٽوسڪليٽن سان رابطو ڪري ٿو، ان ڪري انٽرا سيلولر ماحول ۽ ايڪسٽرا سيلولر ميٽرڪس جي وچ ۾ رابطي کي مڪمل ڪري ٿو.
N-terminus تي مشتمل آهي actin-binding domain 1 (ABD1) ٻن ڪلمودولين هومولوجي ڊومينز (CH) تي مشتمل آهي جيڪي F-actin سان رابطي لاءِ گهربل آهن ۽ γ-actin isoform کي sarcolemma42,43 ڏانهن لنگر انداز ڪن ٿا.ڊيسٽروفين شايد ڪارڊيومائوسائيٽس جي مجموعي ويسڪولاسسٽيٽي ۾ حصو ڏئي سگھي ٿو subsarcolemmal cytoskeleton سان ڳنڍڻ سان، ۽ ان جي لوڪلائيزيشن ڪاسٽل گينگليا ۾ ان جي شموليت کي سپورٽ ڪري ٿو ميڪانو ٽرانزيڪشن ۽ ميڪانو پروٽيڪشن 44,45 ۾.
مرڪزي مرڪزي ڊومين ۾ 24 اسپيڪٽرن وانگر ريپٽ پروٽينن تي مشتمل آهي، جن مان هر هڪ جي ڊيگهه ۾ لڳ ڀڳ 100 امينو اسيد باقي آهن.اسپيڪٽرن جي ورهاڱي کي چار هينگ ڊومينز سان جڙيل آهي، پروٽين کي لچڪدار ۽ اعلي درجي جي وسعت ڏئي ٿي.ڊسٽروفين اسپيڪٽرن جي ورجائي قوتن جي جسماني رينج (15-30 pN) جي اندر 21 nm کان 84 nm تائين پکڙيل ٿي سگھي ٿي، مائيوسين جي ڀڃڪڙي 46 لاءِ حاصل ٿيندڙ قوتون.اسپيڪٽرن ريپٽ ڊومين جون اهي خاصيتون ڊيسٽروفين کي ماليڪيولر جھٽڪو جاذب طور ڪم ڪرڻ جي اجازت ڏين ٿيون.
Dp427m جو مرڪزي راڊ سارڪوليما ۾ ان جي لوڪلائيزيشن کي يقيني بڻائي ٿو، خاص طور تي، phosphatidylserine 47,48 سان hydrophobic ۽ electrostatic interaction جي ذريعي.دلچسپ ڳالهه اها آهي ته، ڊسٽروفين جو مرڪزي مرڪز سرڪوليما فاسفولپڊس سان گڏ ڪنڪل ۽ دل جي بافتن ۾ مختلف طرح سان رابطو ڪري ٿو، ممڪن طور تي مختلف چشمن جي نمونن کي ظاهر ڪري ٿو.نازڪ، جڏهن ته کنڊ جي عضون پڻ R10-R1249 سان لاڳاپيل آهن.
γ-actin cytoskeleton کي پابند ڪرڻ لاءِ ABD2 اسپيڪٽرن کي ٻيهر 11-17 علائقي جي ضرورت آهي، جيڪو بنيادي امينو اسيد جي باقيات تي مشتمل آهي ۽ F-actin-binding CH ڊومين کان مختلف آهي.Microtubules سڌو سنئون ڊسٽروفين جي بنيادي ڊومين سان رابطو ڪن ٿا، هن رابطي جي ضرورت آهي 4-15 ۽ 20-23 واري اسپيڪٽرن جي باقيات جي ضرورت آهي، ۽ انڪرين بي جي موجودگي ضروري آهي ته هن سائيٽ تي مائڪروٽيوبولس جي ٺهڻ کي روڪڻ لاء.ٽيوب غير حاضر آهن 50,51,52.microtubules ۽ dystrophin جي وچ ۾ هڪ فرق ڏيکاريو ويو آهي ڊي ايم ڊي پيٽولوجي کي وڌائڻ سان رد عمل واري آڪسيجن نسلن (X-ROS) کي وڌائيندي.
CR ڊومين ذريعي ankyrin B هڪ ٻيو لنگر آهي sarcolemmal phospholipids52 لاءِ.Ankyrin-B ۽ ankyrin-G dystrophin/DGC جي ريب لوڪلائيزيشن لاءِ گهربل آهن، ۽ انهن جي غير موجودگيءَ جي نتيجي ۾ DGC52 جي ڊفيوز سارڪوليمل نموني ۾.
CR ڊومين ۾ هڪ WW بائنڊنگ ڊومين شامل آهي جيڪو سڌو سنئون β-DG جي PPxY پابند نموني سان رابطو ڪري ٿو.ڊيسٽروفين-گليڪان ڪمپليڪس سان ڳنڍڻ سان، ڊيسٽروفين سيل جي اندر ۽ ٻاهر جي وچ ۾ ڳنڍيل مڪمل ڪري ٿو 54.اهو تعلق سڙيل عضون لاءِ نازڪ آهي، جيئن ته ان حقيقت جو ثبوت آهي ته ECM ۽ سيل جي اندروني حصي جي وچ ۾ رابطي ۾ خلل زندگيءَ کي محدود ڪرڻ واري عضلاتي ڊسٽروفي ڏانهن وٺي وڃي ٿو.
آخرڪار، سي ٽي ڊومين هڪ انتهائي محفوظ علائقو آهي جيڪو هڪ ٺهيل هيلڪس ٺاهيندو آهي ۽ α-dystrobrevin ۽ α1-,β1-syntrophins55,56 سان پابند ڪرڻ لاء اهم آهي.α-dystrobrevin dystrophin جي CT ڊومين سان جڙيل آهي ۽ sarcolemma57 ۾ ڊسٽروفين کي اضافي مزاحمت فراهم ڪري ٿي.
جنين ۽ جنين جي ترقي دوران، يوٽروفين وڏي پيماني تي مختلف بافتن ۾ ظاهر ڪيو ويندو آهي، جن ۾ اينڊوٿيليل سيلز، نروس ٽشوز، ۽ پٽيل عضلاتي ٽشو شامل آهن.Utrophin جو اظهار UTRN ذريعي ڪيو ويو آهي جيڪو ڪروموزوم 6q تي واقع آهي ۽ 80٪ پروٽين جي هومولوجي سان هڪ ڊسٽروفين آٽولاگ آهي.ترقي جي دوران، يوٽروفين سارڪوليما ۾ مقامي ٿي ويندو آهي پر واضح طور تي پوسٽنالل اسٽريٽ ٿيل عضلاتي ٽشو ۾ دٻايو ويندو آهي، جتي ان کي ڊسٽروفين سان تبديل ڪيو ويندو آهي.ڄمڻ کان پوء، يوٽروفين جي لوڪلائيزيشن کي ڪنڊن جي عضون 58,59 جي ڪنڊن ۽ نيوروومسڪولر جنڪشن تائين محدود آهي.
يوٽروفين بائنڊنگ پارٽنر وسيع طور تي ڊسٽروفين سان ملندڙ جلندڙ آهن، جيتوڻيڪ ڪي اهم فرق بيان ڪيا ويا آهن.مثال طور، ڊيسٽروفين β-DG سان ان جي WW ڊومين ذريعي رابطو ڪري ٿو، جيڪو ZZ ڊومين (جنهن کي ٻن زن آئنز کي پابند ڪرڻ جي صلاحيت لاء نالو ڏنو ويو آهي) پنهنجي CT علائقي جي اندر مستحڪم ڪيو ويو آهي، جتي cysteic acid residues 3307-3354 خاص طور تي هن رابطي لاء اهم آهن60 ., 61. Utrophin WW/ZZ ڊومين جي ذريعي β-DG سان به جڙيل آهي، پر هن رابطي جي حمايت ڪندڙ صحيح باقيات ڊيسٽروفين جي باقيات کان مختلف آهن (ڊسٽروفين ۾ 3307-3345 ۽ يوٽروفين ۾ 3064-3102) 60,61.خاص طور تي، يوٽروفين جو β-DG تي پابند ڊسٽروفين 61 جي مقابلي ۾ تقريباً 2-گنا گهٽ هو. ڊسٽروفين کي F-actin سان جڙيل 11-17 ريپٽس ذريعي ٻڌايو ويو آهي، جڏهن ته يوٽروفين ۾ ساڳيون سائيٽون ايف-ايڪٽين سان جڙي نه ٿيون سگهن. اعلي ڪنسنٽريشن، پر انهن جي CH-domains ذريعي رابطو ڪري سگهن ٿا.ايڪشن 62,63,64.آخرڪار، ڊسٽروفين جي برعڪس، يوٽروفين مائڪروٽيوبولس 51 کي پابند نٿو ڪري سگهي.
بايوميڪنيڪل طور تي، يوٽروفين اسپيڪٽرن جي ورجائي ڊسٽروفين 65 جي مقابلي ۾ هڪ الڳ ظاهر ٿيندڙ نمونو آهي.Utrophin-spectrin اعلي قوتن تي تعیناتي کي ورجائي ٿو، ٽائيٽن وانگر پر ڊسٽروفين 65 نه.اهو هڪجهڙائي رکي ٿو ان جي لوڪلائيزيشن ۽ ٽرنڊن جنڪشنن تي سخت لچڪدار قوت جي منتقلي ۾ ڪردار، پر يوٽروفين کي گهٽ موزون بڻائي سگھي ٿو هڪ ماليڪيولر اسپرنگ جي طور تي ڪم ڪرڻ لاءِ بفرنگ قوتن ۾ جيڪو ڪنڪشن 65 جي ڪري آهي.گڏ ڪيل، اهي ڊيٽا پيش ڪن ٿا ته mechanotransduction ۽ mechanobuffering صلاحيتن کي تبديل ٿي سگھي ٿو Utrophin overexpression جي موجودگي ۾، خاص طور تي مختلف پابند ڀائيوارن / ميڪانيزم ڏني وئي، جڏهن ته ان کي وڌيڪ تجرباتي مطالعي جي ضرورت آهي.
هڪ فنڪشنل نقطي نظر کان، حقيقت اها آهي ته يوٽروفين کي مڃيو وڃي ٿو ته ڊسٽروفين سان ملندڙ اثرات آهن اهو هڪ امڪاني علاج جو مقصد آهي DMD66,67 لاء.حقيقت ۾، ڪجهه ڊي ايم ڊي مريضن کي ڏيکاريو ويو آهي اوور ايڪسپريس يوٽروفين، ممڪن طور تي هڪ معاوضي واري ميڪانيزم جي طور تي، ۽ فينوٽائپ کي ڪاميابي سان بحال ڪيو ويو آهي ماؤس ماڊل ۾ يوٽروفين اوور ايڪسپريس 68 سان.جڏهن ته يوٽروفين جي اپ گريجوئيشن هڪ امڪاني علاج واري حڪمت عملي آهي، يوٽروفين ۽ ڊسٽروفين جي وچ ۾ باضابطه ۽ فنڪشنل فرق تي غور ڪيو وڃي ۽ سارڪوليما سان گڏ مناسب لوڪلائيزيشن سان هن اوور ايڪسپريشن کي وڌائڻ جي افاديت يوٽروفين جي ڊگهي مدي واري حڪمت عملي اڃا به واضح ناهي.خاص طور تي، عورتن جي گاڏين کي يوٽروفين جي اظهار جو هڪ موزائي نموني ڏيکاري ٿو، ۽ ڊيسٽروفين ۽ يوٽروفين جي وچ ۾ تناسب انهن مريضن ۾ ڊائيٽل ڪارڊيوپيپي جي درجي تي اثر انداز ڪري سگهي ٿو، 69 جيتوڻيڪ ڪيريئرز جي مورين ماڊل ڏيکاريا آهن..
dystroglycan ذيلي ڪمپليڪس ٻن پروٽينن تي مشتمل آهي، α- ۽ β-dystroglycan (α-, β-DG)، ٻئي DAG1 جين مان نقل ڪيا ويا آهن ۽ پوءِ ترجمي کان پوءِ ٻن جزو پروٽينن ۾ ورهايل آهن 71.α-DG DGCs جي extracellular پهلو ۾ انتهائي گلائڪوسليٽ ٿيل آهي ۽ سڌو سنئون لامينين α2 ۾ پرولين ريزيديو سان گڏ گڏوگڏ agrin72 ۽ picaculin73 ۽ CT/CR علائقي dystrophin73,74,75,76 سان رابطو ڪري ٿو.O-linked glycosylation، خاص طور تي serine residues جي، ECM سان ان جي رابطي لاءِ گهربل آهي.گلائڪوسيليشن جي رستي ۾ ڪيترائي اينزايمز شامل آهن جن جي ميوٽيشنز عضلاتي ڊيسٽروفي کي ڏسندي آهي (ڏسو ٽيبل 1).انهن ۾ شامل آهن O-mannosyltransferase POMT2، fucutin ۽ fucutin سان لاڳاپيل پروٽين (FKRP)، ٻه ربيٽول فاسفوٽانفراسيس جيڪي بنيادي گلائڪن ۾ ٽينڊم ربيٽول فاسفيٽ شامل ڪن ٿا، ۽ LARGE1 پروٽين جيڪي xylose ۽ گلوڪوز شامل ڪن ٿا.لڪير يورونڪ ايسڊ پوليسڪچرائڊ، جنهن کي گليڪان 77 جي آخر ۾ ميٽرڪس گليڪان پڻ چيو ويندو آهي.FKRP پڻ ECM جي ترقي ۽ سار سنڀال ۾ ملوث آهي، ۽ ان ۾ ميوٽيشنز لامينين α2 ۽ α-DG77,78,79 جي اظهار کي گهٽائي ٿي.ان کان علاوه، FKRP پڻ سڌو ڪري سگھي ٿو Basal lamina ۽ cardiac extracellular matrix جي ٺهڻ جي ذريعي glycosylated fibronectin 80.
β-DG هڪ PPxY پابند نموني تي مشتمل آهي جيڪو سڌو سنئون مقامي ڪري ٿو ۽ YAP12 کي الڳ ڪري ٿو.هي هڪ دلچسپ ڳولها آهي جيئن ته اهو ظاهر ٿئي ٿو ته ڊي جي سي ڪارڊيومائوسائيٽ سيل چڪر کي منظم ڪري ٿو.α-DH neonatal cardiomyocytes ۾ agrin سان رابطو ڪري ٿو، جيڪو سيل جي پختگي جي ڪري دل جي بحالي ۽ DGC76 ليسس کي فروغ ڏئي ٿو.جيئن ته cardiomyocytes بالغ ٿي، aggrin اظهار لامين جي حق ۾ گھٽجي ٿو، جيڪو سيل چڪر جي گرفتاري ۾ حصو وٺڻ لاء سوچيو ويندو آهي 76.موريڪاوا 12 ڏيکاري ٿو ته ڊسٽروفين ۽ سلواڊور جو ڊبل ڪوڪ ڊائون، YAP جو هڪ ناڪاري ريگيوليٽر، انفرڪٽ جو سبب بڻجندڙ رومن ۾ cardiomyocytes جي hyperproliferation جو سبب بڻجي ٿو.اهو دلچسپ خيال ڏانهن راغب ڪيو ته YAP جي ڦيرڦار ميروڪارڊيل انفرڪشن کان پوء ٽشو نقصان کي روڪڻ ۾ ڪلينڪ قدر جي ٿي سگهي ٿي.اهڙيء طرح، زرعي-حوصلہ افزائي ڊي جي سي ليسس هڪ محور جي نمائندگي ڪري سگهي ٿي جيڪا YAP چالو ڪرڻ جي اجازت ڏئي ٿي ۽ دل جي بحالي لاء هڪ امڪاني رستو آهي.
مشيني طور تي، α- ۽ β-DG کي سارڪوليما ۽ بيسل پرت 81 جي وچ ۾ رابطي کي برقرار رکڻ جي ضرورت آهي.ٻئي α-DG ۽ α7 integrins ڪاسٽل گينگليون ۾ قوت پيدا ڪرڻ ۾ مدد ڪن ٿا، ۽ α-DG جو نقصان بيسل لامينا کان سارڪوليما جي الڳ ٿيڻ جو سبب بڻجندو آهي، ڪنڪريٽ جي عضون جي ٽشو کي ڇڪڻ سبب نقصان جو خطرو آهي.جيئن اڳ بيان ڪيو ويو آهي، ڊيسٽروگليڪان ڪمپليڪس ڊي جي سيز جي مجموعي بدلي کي منظم ڪري ٿو، جتي ligand لامينين کي سڃاڻڻ جي پابند آهي β-DG892 جي PPPY-بائنڊنگ موف جي ٽائروسائن فاسفوريليشن ۾.Tyrosine phosphorylation ھتي ڊسٽروفين جي بي ترتيبي کي فروغ ڏئي ٿو، جيڪو ڊي جي سي ڪمپليڪس کي ڦٽو ڪري ٿو.جسماني طور تي، اهو عمل انتهائي منظم آهي، جيڪو عضلاتي ڊيسٽروفي82 ۾ غير حاضر آهي، جيتوڻيڪ بنيادي ميڪانيزم جيڪي هن عمل کي ڪنٽرول ڪن ٿا، مڪمل طور تي سمجهي نه سگھندا آهن.
ERK1/2 ۽ AMPK رستن کي ڊسٽروفين ڪمپليڪس ۽ لاڳاپيل پروٽين plectin83 ذريعي چالو ڪرڻ لاءِ سائيڪل اسٽريچ ڏيکاريو ويو آهي.گڏو گڏ، plectin ۽ dystroglycan جي ضرورت آهي نه صرف هڪ اسڪافڊ جي طور تي ڪم ڪرڻ لاء، پر پڻ ميڪانو ٽرانسپشن ۾ حصو وٺڻ لاء، ۽ plectin جي بند ٿيڻ سان ERK1/2 ۽ AMPK83 جي سرگرمي ۾ گهٽتائي ٿي.Plectin پڻ cytoskeletal intermediate filament desmin سان جڙيل آهي، ۽ desmin overexpression ڏيکاريو ويو آهي ايم ڊي ايڪس ۾ بيماري فينو ٽائپ کي بهتر ڪرڻ لاءِ: desmin ۽ mdx mice، هڪ DMD84 ڊبل ناڪ آئوٽ ماؤس ماڊل.β-DG سان لهه وچڙ ڪندي، plectin اڻ سڌي طرح ڊي جي سي کي cytoskeleton جي هن جزو سان پابند ڪري ٿو.ان کان علاوه، ڊيسٽروگليڪان ترقي جي عنصر ريڪٽر-بائنڊنگ پروٽين 2 (Grb2) سان رابطو ڪري ٿو، جيڪو ڄاڻايل آهي ته cytoskeletal rearrangements85 ۾ ملوث آهي.انٽيگرن پاران راس چالو ڪرڻ Grb2 ذريعي ثالث ٿي ڏيکاريو ويو آهي، جيڪو شايد انٽيگرن ۽ DGC86 جي وچ ۾ ڪراس اسٽالڪ لاءِ هڪ امڪاني رستو مهيا ڪري سگهي ٿو.
α-DH گلائڪوسيليشن ۾ شامل جين ۾ ميوٽيشنز نام نهاد عضلاتي ڊسٽروفي ڏانهن وٺي وڃن ٿيون.Dystroglycanopathies ڪلينڪل heterogeneity ڏيکاري ٿو پر بنيادي طور تي α-DG ۽ laminin α277 جي وچ ۾ رابطي ۾ رڪاوٽ جي سبب آهن.DAG1 ۾ پرائمري ميوٽيشنز جو سبب بڻيل ڊسٽروفيگليڪانوسز عام طور تي انتهائي ناياب آهن، شايد ان ڪري جو اهي جنين جي جاندار آهن87، اهڙيءَ طرح ECM سان سيلولر ايسوسيئيشن جي ضرورت جي تصديق ڪري ٿي.هن جو مطلب اهو آهي ته اڪثر ڊسٽروفڪ گليڪن جون بيماريون ثانوي پروٽين جي ميوٽيشنز جي سبب آهن جيڪي گليڪوسيليشن سان لاڳاپيل آهن.مثال طور، POMT1 ۾ ميوٽيشنز انتهائي شديد واڪر-واربرگ سنڊروم جو سبب بڻجن ٿا، جنهن جي خصوصيت anencephaly آهي ۽ واضح طور تي مختصر زندگي جي اميد (3 سالن کان گهٽ) 88.بهرحال، FKRP ميوٽيشنز گهڻو ڪري ظاهر ڪن ٿا جيئن لمب-گرڊل عضلاتي ڊيسٽروفي (LGMD)، جيڪو عام طور تي (پر هميشه نه) نسبتا نرم آهي.بهرحال، FKRP ۾ ميوٽيشنز ڏيکاريا ويا آهن هڪ نادر سبب WWS89.FKRP ۾ ڪيترن ئي ميوٽيشنز جي نشاندهي ڪئي وئي آهي، جن مان باني ميوٽيشن (c.826>A) عام طور تي LGMD2I90 جو سبب بڻجن ٿا.
LGMD2I هڪ نسبتاً نرم عضلاتي ڊسٽروفي آهي جنهن جي pathogenesis تي ٻڌل آهي ڪنيڪشن جي خلل ۾ خلل واري ميٽرڪس ۽ intracellular cytoskeleton جي وچ ۾.انهن جين ۾ ميوٽيشنز سان مريضن ۾ جينوٽائپ ۽ فينوٽائپ جي وچ ۾ تعلق گهٽ واضح آهي، ۽ حقيقت ۾ اهو تصور ٻين ڊي ايس سي پروٽينن تي لاڳو ٿئي ٿو.ڇو ته ڪجهه مريض FKRP ميوٽيشنز سان هڪ بيماري فينوٽائپ ڏيکارين ٿا جيڪي WWS سان مطابقت رکن ٿا جڏهن ته ٻين کي LGMD2I آهي؟هن سوال جو جواب ان ۾ ٿي سگهي ٿو i) گلائڪوسائليشن جي رستي جو ڪهڙو مرحلو ميوٽيشن کان متاثر ٿئي ٿو، يا ii) ڪنهن به ڏنل قدم تي هائپوگليڪوسيليشن جو درجو.α-DG جي Hypoglycosylation اڃا تائين ECM سان رابطي جي ڪجهه حد تائين اجازت ڏئي ٿي جنهن جي نتيجي ۾ هڪ ٿلهي مجموعي فينوٽائپ جي نتيجي ۾، جڏهن ته بيسمينٽ جھلي کان الڳ ٿيڻ جي بيماري فينوٽائپ جي شدت وڌائي ٿي.LGMD2I سان مريض پڻ DCM ٺاهيندا آهن، جيتوڻيڪ اهو ڊي ايم ڊي جي ڀيٽ ۾ گهٽ دستاويز آهي، انهن ميوٽيشنز کي سمجهڻ جي تڪڙي کي متحرڪ ڪري ٿو cardiomyocytes جي حوالي سان.
sarcospan-sarcoglycan subcomplex DHA جي ٺهڻ کي فروغ ڏئي ٿو ۽ سڌو سنئون β-DH سان رابطو ڪري ٿو.دل جي بافتن ۾ چار اڻ سڌي سرڪوگليڪان آهن: α، β، γ، ۽ δ91.اهو تازو بيان ڪيو ويو آهي ته SGCA جين جي exon 3 ۾ هڪ c.218C>T غلط ميوٽيشن ۽ Exons 7-8 ۾ جزوي heterozygous حذف ٿيڻ سبب LGMD2D92.جڏهن ته، هن معاملي ۾، ليکڪن کي دل جي فينوٽائپ جو جائزو نه ورتو.
ٻين گروپن کي مليا آهن ته SGCD porcine93 ۽ mouse94 ماڊلز جي نتيجي ۾ sarcoglycan ذيلي ڪمپليڪس ۾ پروٽين جي اظهار کي گهٽائي، ڊي جي سي جي مجموعي جوڙجڪ کي خراب ڪري ٿي ۽ ڊي سي ايم جي ڪري ٿي.ان کان علاوه، SGCA، SGCB، يا SGCG ميوٽيشنز سان گڏ سڀني مريضن مان 19٪ کي ڊيليٽ ٿيل ڪارڊيو ميوپيپي جي رپورٽ ڪئي وئي، ۽ سڀني مريضن مان 25٪ پڻ تنفس جي مدد جي ضرورت آهي95.
sarcoglycan (SG) δ ۾ غير معمولي ميوٽيشنز جي نتيجي ۾ sarcoglycan ڪمپليڪس جي گھٽتائي يا مڪمل غير موجودگي ۽ ان ڪري DGC دل جي ٽشو ۾ ۽ LGMD ۽ ان سان لاڳاپيل DCM96 لاء ذميوار آهن.دلچسپ ڳالهه اها آهي ته، SG-δ ۾ غالب-منفي ميوٽيشنز دل جي سرشتي لاءِ مخصوص آهن ۽ خانداني ڦهليل ڪارڊيو ميوپيپي97 جو سبب آهن.SG-δ R97Q ۽ R71T غالب-منفي ميوٽيشنز کي ظاهر ڪيو ويو آهي مستحڪم طور تي rat cardiomyocytes ۾ ظاهر ٿيڻ کان سواءِ ڪل DGC98 جي اهم خرابي.بهرحال، دل جي سيلز جيڪي انهن ميوٽيشنز کي کڻندا آهن، سيرڪوليما نقصان، پارمميبلٽي، ۽ ميڪانياتي دٻاء هيٺ ميڪانياتي خرابي لاء وڌيڪ حساس هوندا آهن، DCM98 فينوٽائپ سان مطابقت رکي ٿي.
Sarcospan (SSPN) ھڪڙو 25 kDa ٽيٽراسپنن آھي جيڪو sarcoglycan ذيلي ڪمپليڪس ۾ مقامي آھي ۽ مڃيو وڃي ٿو ته اھو ھڪڙو پروٽين اسڪافڊ 99,100 طور ڪم ڪري ٿو.پروٽين جي اسڪافڊ جي طور تي، ايس ايس پي اين α-DG99,101 جي لوڪلائيزيشن ۽ گليڪوسيليشن کي مستحڪم ڪري ٿو.ماؤس ماڊل ۾ ايس ايس پي اين جي اوور ايڪسپريشن کي عضلات ۽ لامينين 102 جي وچ ۾ پابند وڌائڻ لاءِ مليو آهي.ان کان علاوه، ايس ايس پي اين کي انٽيگرن سان لهه وچڙ ۾ ڏيکاريو ويو آهي، ٻن ريب ڪميسورز، ڊي جي سي، ۽ انٽيگرن-ٽيلين-وئنڪولين گليڪپروٽين جي جوڙجڪ 100,101,102 جي وچ ۾ ڪراس اسٽالڪ جي درجي جو مشورو ڏئي ٿو.SSPN جي دٻائڻ جي نتيجي ۾ α7β1 ۾ ماؤس کنڊل عضلات ۾ اضافو ٿيو.
هڪ تازو مطالعو ڏيکاريو ويو آهي ته سرڪوسپن اوور ايڪسپريشن ڊي ايم ڊي جي ايم ڊيڪس ماؤس ماڊل ۾ galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) knockdown کان آزاد طور تي دل جي ٽشو ۾ α-DG جي پختگي ۽ گلائڪوسيليشن کي وڌائي ٿو، ان ڪري بيماري جي گھٽتائي فينوٽائپ 101 سان رابطي جي پيچيدگي کي وڌائي سگھي ٿي. ECM، ان ڪري سڀ کان وڌيڪ بيماري کي گھٽائي ٿو.ان کان علاوه، انهن ڏيکاريو آهي ته سرڪوسپن اوور ايڪسپريس ڊي جي سيز سان β1D انٽيگرن جي رابطي کي گھٽائي ٿو، انٽيگرن ڪمپليڪس 101 جي ضابطي ۾ sarcospan لاء ممڪن ڪردار کي نمايان ڪري ٿو.
Syntrophins ننڍڙن (58 kDa) پروٽينن جو هڪ خاندان آهي، جيڪي DGCs کي مقامي ڪن ٿا، پاڻ ۾ اندروني اينزيميٽڪ سرگرمي نه آهن، ۽ ماليڪيولر ايڊاپٽر 103,104 طور ڪم ڪن ٿا.پنج isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 ۽ γ-2) جي سڃاڻپ ڪئي وئي آھي ٽشو-مخصوص اظهار ڏيکاريندي، α-1 isoform سان خاص طور تي striated muscle tissue 105 ۾ اظهار ڪيو ويو آھي.Syntrophins اھم اڊاپٽر پروٽين آھن جيڪي ڊسٽروفين ۽ سگنلنگ ماليڪيولز جي وچ ۾ رابطي کي آسان بڻائيندا آھن، جن ۾ نيورونل نائٽرڪ آڪسائيڊ سنٿيس (nNOS) skeletal muscle106 ۾ شامل آھن.α-syntrophin سڌو سنئون ڊسٽروفين 16-17 اسپيڪٽرن ريپٽ ڊومين سان رابطو ڪري ٿو، جيڪو موڙ ۾ nNOS106,107 PDZ-بائنڊنگ موف سان ڳنڍيل آهي.
Syntrophins PH2 ۽ SU بائنڊنگ ڊومينز جي ذريعي ڊيسٽروبروين سان پڻ لهه وچڙ ۾ اچن ٿا، ۽ اهي پڻ ايڪٽين سائٽوسڪليٽن 108 سان رابطو ڪن ٿا.درحقيقت، syntrophins cytoskeletal dynamics جي ضابطي ۾ خاص طور تي اهم ڪردار ادا ڪندي نظر اچن ٿا، ۽ α ۽ β isoforms F-actin 108 سان سڌو رابطو ڪرڻ جي قابل آهن ۽ اهڙيء طرح ممڪن آهي ته تنصيب جي ضابطي ۾ ڪردار ادا ڪن ۽ سيلولر جي بايوميڪينڪس. اثر.ان کان سواء، syntrophins ڏيکاريا ويا آهن cytoskeleton کي ريگيوليشن ذريعي Rac1109.
سنٽروفين جي سطحن کي ماڊل ڪرڻ سان ڪم بحال ٿي سگھي ٿو، ۽ ھڪڙو تازو مطالعو ميني ڊسٽروفين استعمال ڪندي ڏيکاريو ويو آھي ته ΔR4-R23 / ΔCT تعمير α-syntrophin ۽ ٻين ڊي جي سي پروٽينن کي WT mdx cardiomyocytes جي مقابلي ۾ سطحن تائين بحال ڪرڻ جي قابل ھو.
cytoskeleton جي ضابطي ۾ ان جي ڪردار کان علاوه، syntrophins پڻ چڱي طرح دستاويز ٿيل آهن آئن چينلز جي ضابطي ۾ 111,112,113.Syntrophins جو PDZ-بائنڊنگ نقشو دل جي وولٹیج-انحصار Nav1.5111 چينل کي منظم ڪري ٿو، جيڪو دل جي حوصلي ۽ وهڪري کي قائم ڪرڻ ۾ اهم ڪردار ادا ڪري ٿو.دلچسپ ڳالهه اها آهي ته، mdx ماؤس ماڊل ۾، Nav1.5 چينلز کي گهٽجي ويو ۽ دل جي arrhythmias جانورن ۾ مليا ويا 111.ان کان علاوه، ميخانو حساس آئن چينلز جو هڪ خاندان، ٽرانزينٽ ريسپيٽر امڪاني چينل (TRPC) ڏيکاريو ويو آهي α1-syntrophin جي ذريعي ڪارڊ ٽشوز 113 ۾ ۽ TRPC6 نمائش ڏيکاريو ويو آهي DMD112 ماؤس ماڊل ۾ arrhythmias کي بهتر ڪرڻ لاءِ.DMD ۾ وڌيل TRPC6 سرگرمي جي نتيجي ۾ دل جي arrhythmias جي نتيجي ۾ ٻڌايو ويو آهي، جيڪي رليف ٿي ويندا آهن جڏهن PKG 112 سان گڏ.ميڪانياتي طور تي، ڊيسٽروفين جي گھٽتائي [Ca2+]i جي مسلسل-حوصلي واري آمد کي وڌايو جيڪو TRPC6 جي اپ اسٽريم کي ان کي چالو ڪرڻ لاء ڪم ڪري ٿو، جيئن ڏيکاريل آهي cardiomyocytes ۽ vascular smooth muscle cells112,114.وڌائڻ لاءِ TRPC6 جي هائپر ايڪٽيشن ان کي ڊي ايم ڊي 112,114 ۾ هڪ اهم ميڪانوسينسر ۽ امڪاني علاج جو هدف بڻائي ٿو.
ڊسٽروفين جو نقصان سڄي ڊي جي سي ڪمپليڪس جي ليسس يا نشان لڳل دٻائڻ جي ڪري ٿي، بعد ۾ ڪيترن ئي ميڪانوپروٽيڪٽو ۽ ميڪانوٽرانسڊڪشن جي ڪمن جي نقصان سان، نتيجي ۾ تباهه ڪندڙ فينو ٽائپ جي نتيجي ۾ ڊي ايم ڊي ۾ پٽي ٿيل عضلاتي ٽشو ۾ ڏٺو ويو آهي.تنهن ڪري، اهو سمجهڻ مناسب ٿي سگهي ٿو ته RSKs ڪنسرٽ ۾ ڪم ڪن ٿا ۽ انفرادي اجزاء ٻين اجزاء جي موجودگي ۽ ڪم تي منحصر آهن.اهو خاص طور تي ڊيسٽروفين لاءِ صحيح آهي، جيڪو ظاهر ٿئي ٿو ته ڪارڊيومائوسائيٽس ۾ سارڪوليما ڪمپليڪس جي اسيمبليءَ ۽ لوڪلائيزيشن لاءِ گهربل هجي.هر جزو سارڪوليما جي مجموعي استحڪام ۾ حصو ڏيڻ ۾ هڪ منفرد ڪردار ادا ڪري ٿو، اهم رسائي پروٽينن جي لوڪلائيزيشن، آئن چينلز جي ضابطي ۽ جيني اظهار، ۽ ڊي جي سي ۾ هڪ واحد پروٽين جي نقصان سڄي ميروڪارڊيم جي خراب ٿيڻ جي ڪري ٿي.
جيئن مٿي ڏيکاريل آهي، ڪيترائي ڊي جي سي پروٽين ميڪانو ٽرانسپشن ۽ سگنلنگ ۾ ملوث آهن، ۽ ڊيسٽروفين خاص طور تي هن ڪردار لاء مناسب آهي.جيڪڏهن ڊي جي سي ريب ۾ واقع آهي، اها راء جي تصديق ڪري ٿي ته اهو انٽيگرن سان گڏ ميڪانو ٽرانسپشن ۾ حصو وٺندو آهي.اهڙيء طرح، ڊي جي سيز جسماني طور تي انسائيوٽروپڪ قوت جي منتقلي مان گذري ٿو ۽ انٽرا سيلولر مائڪرو ماحوليات جي ميڪانوسينسري ۽ سيٽوسڪيليٽل ٻيهر ترتيب ۾ حصو وٺن ٿا، تنصيب ماڊل سان مطابقت رکي ٿي.ان کان علاوه، Dp427m ان جي مرڪزي بنيادي ڊومين ۾ اسپيڪٽرن جي ورهاڱي کي وڌائڻ سان ايندڙ بائيو ميڪنيڪل قوتن کي بفر ڪري ٿو، ان ڪري 800 nm جي وڌايل رينج تي 25 pN unwinding قوت کي برقرار رکڻ سان ميڪانوپروٽيڪٽر طور ڪم ڪري ٿو.ورهائڻ سان، ڊيسٽروفين ڪارڊيومائوسائيٽس 10 پاران پيدا ٿيندڙ تڪرار-آرام جي قوت کي "بفر" ڪرڻ جي قابل آهي.پروٽينن ۽ فاسفوليپڊس جي تنوع کي نظر ۾ رکندي جيڪي اسپيڪٽرن ريپيٽ ڊومينز سان لهه وچڙ ۾ اچن ٿا، اهو اندازو لڳائڻ دلچسپ آهي ته ڇا اسپيڪٽرن جي ٻيهر ورجائي اڻڄاڻائي ڪرڻ سان ميڪاني حساس پروٽينن جي بائنڊنگ ڪينيٽيڪس کي ٽالين 116,117,118 وانگر تبديل ڪري ٿي.بهرحال، اهو اڃا تائين طئي نه ڪيو ويو آهي ۽ وڌيڪ تحقيق جي ضرورت آهي.